Roles of TRIM22 in autophagy and its association with Alzheimer's disease

Abstract

Roles of TRIM22 in autophagy and its association with Alzheimer's disease Autophagy plays a pivotal role in maintaining cellular homeostasis and preventing the development of various diseases. It is an intracellular degradation mechanism in which damaged organelles and misfolded proteins are degraded by lysosomes, the cellular recycling centers. This process serves as a self-eating mechanism for cells, ensuring proper cellular function and preventing the accumulation of harmful cellular components. Tripartite motif (TRIM) proteins are a large family of E3 ubiquitin ligases that function in antiviral defense systems, tumorigenesis, and protein quality control. TRIM proteins contribute to protein quality control by regulating the ubiquitin-proteasome system, endoplasmic reticulum-associated degradation, and autophagy. However, the detailed mechanisms through which many TRIM proteins regulate their downstream pathways have not yet been elucidated. In the first part of this study, I unveil a novel function for TRIM22 in the regulation of autophagy. TRIM22 promotes autophagosome-lysosome fusion by mediating the interaction between GABARAPs and the PLEKHM1. GABARAP proteins are located on the autophagosome surface, while the HOPS complex is found on the lysosome membrane. TRIM22 bridges these two components, facilitating the tethering and fusion of autophagosomes with lysosomes. Intriguingly, a genetic variation in TRIM22 associated with early-onset familial Alzheimer's disease (FAD) disrupts autophagosome-lysosome fusion and protein aggregate clearance. This mutation leads to impaired autophagy function, which may contribute to neurodegeneration and Alzheimer's disease pathogenesis. The second part of the study reveals that TRIM22 facilitates autophagy initiation by acting as a scaffold for the ULK1 and class III phosphatidylinositol 3-kinase complexes, which are crucial for the formation of autophagosomes. This scaffolding function of TRIM22 promotes the interaction between these complexes, which leads to the activation of ULK1, a key initiator of autophagosome formation. TRIM22 further regulates the autophagy initiation process by interacting with other autophagy-related proteins, such as ATG14, BECN1, and Vps34. Collectively, these findings demonstrate that TRIM22 is a critical regulator of autophagy, orchestrating multiple steps in the pathway by scaffolding autophagy-related proteins. These findings highlight the potential of targeting TRIM22 for modulating autophagy and developing therapeutic strategies against neurodegenerative diseases. Keywords: Alzheimer’s disease; autophagosome-lysosome fusion; autophagy; autophagy initiation; TRIM22|오토파지 과정에서의 TRIM22의 기능 및 알츠하이머병과의_x000D_ <br>연관성에 관한 연구_x000D_ <br>자가포식은 세포 내 항상성을 유지하고 다양한 질병의 발병을 예방하는 데_x000D_ <br>중요한 역할을 한다. 손상된 세포기관과 잘못 접힌 단백질이 세포 내 재활용_x000D_ <br>센터인 리소좀에 의해 분해되는 세포 내 분해 메커니즘이다. 이 과정은 세포의_x000D_ <br>자가 포식 메커니즘으로 작용하여 적절한 세포 기능을 보장하고 유해한 세포_x000D_ <br>구성 요소의 축적을 방지한다. Tripartite motif (TRIM) 단백질은 바이러스 방어_x000D_ <br>체계, 종양 발생 및 단백질 품질 관리에 기능하는 큰 규모의 E3 유비퀴틴_x000D_ <br>리가제 집단이다. TRIM 단백질은 유비퀴틴-프로테아좀 시스템, endoplasmic_x000D_ <br>reticulum 관련 분해 및 자가포식을 조절함으로써 단백질 품질 관리에 기여한다._x000D_ <br>그러나 많은 TRIM 단백질이 그들의 하위 경로를 어떻게 조절하는지에 대한_x000D_ <br>상세한 메커니즘은 아직 밝혀지지 않은 상황이다. 이 연구의 첫 번째_x000D_ <br>부분에서는 TRIM22 의 자가포식 조절에 대한 새로운 기능을 발견하였다._x000D_ <br>TRIM22 는 GABARAPs 와 HOPS 복합체 간 상호 작용을 매개함으로써_x000D_ <br>오토파고좀-리소좀 융합을 촉진한다. GABARAP 단백질은 오토파고좀 표면에_x000D_ <br>위치하고, HOPS 복합체는 리소좀 막에 발견된다. TRIM22는 이 두 구성 요소를_x000D_ <br>연결하여 오토파고좀을 리소좀과 융합시키는 과정을 용이하게 한다._x000D_ <br>흥미롭게도, 조기 발병 가족성 알츠하이머병(FAD)과 관련된 TRIM22 의_x000D_ <br>유전적 변이는 오토파고좀-리소좀 융합 및 단백질 집적체 청소를 방해한다. 이_x000D_ <br>돌연변이는 손상된 자가포식을 유발하여 신경퇴행 및 알츠하이머병 병인에_x000D_ <br>기여할 수 있다. 연구의 두 번째 부분에서는 TRIM22 가 오토파고좀 형성에_x000D_ <br>중요한 ULK1 및 class III phosphatidylinositol 3-kinase complexes 의 거대 골조로_x000D_ <br>작용하여 자가포식 시작을 용이하게 한다. TRIM22 의 이 골조 기능은 이_x000D_ <br>복합체들 간의 상호 작용을 촉진하며, 오토파고좀 형성의 핵심적 개시자인_x000D_ <br>ULK1의 활성화로 이어진다. TRIM22은 또한 ATG14, BECN1 및 Vps34와 같은_x000D_ <br>다른 자가포식 관련 단백질과 상호 작용하여 자가포식 시작 과정을 조절한다._x000D_ <br>종합적으로, 이 결과들은 TRIM22 가 자가포식의 중요한 조절자임을 보여주며,_x000D_ <br>자가포식 관련 단백질의 골조 역할을 통해 경로의 여러 단계를 조율한다. 이_x000D_ <br>결과들은 자가포식을 조절하고 신경퇴행성 질환에 대항하는 치료 전략을_x000D_ <br>개발하기 위해 TRIM22 를 대상으로 하는 잠재력을 강조한다._x000D_ <br>핵심어: 알츠하이머병; 오토파고좀-리소좀 융합; 오토파지; 오토파지 개시;_x000D_ <br>TRIM22