Liquid Nanocrystal-based Eicosapentaenoic acid Ethyl Ester formulation

Abstract

This study aimed to address the low bioavailability and absorption of Eicosapen- taenoic Acid Ethyl Ester (EPA-EE) by using Lipid-Based Liquid Crystal Nanopar- ticles (LCNPs) technology. LCNPs are formed through the self-assembly of amphiphilic lipids in an excess aqueous medium, resulting in stable, biocompatible nanoparticles that improve bioavailability. EPA-EE, a highly purified source of omega-3 fatty acids with minimal fishy odor, suffers from poor bioavailability and absorption. To overcome this, we formulated LCNPs by employing amphiphilic lipids Propylene glycol and glyceryl head groups, which were intricately designed with long-chain components and unsaturated fatty acids as liquid crystal formers. To further enhance permeation and dispersion, high HLB biocompatible excipients were incorporated into the formulation. Our study evaluated miscibility, liquid crystal formation, and in vitro dissolution of the formulations. Both amphiphilic compounds and unsaturated fatty acid showed good compatibility at room temperature and refrigeration. Using Polarized Optical Microscopy (POM), we identified hybrid structures with hexagonal and lamellar phase. The in vitro release test and permeation test revealed substantial enhancements, reaching up to 30-fold and 3-fold increases, respectively, compared to the reference formulation. Additionally, a pharmacokinetic analysis conducted in male beagles dogs indicated that EPA-LCP enhanced the oral bioavailability of the EPA-EE formulation by 1.8 times compared to the reference product, Epadel S900. In conclusion, LCNPs technology enhances intestinal absorption and improved the bioavailability of EPA-EE. Keyword: Eicosapentaenoic acid ethyl ester ; Self Assembled Liquid Crystal ; Bioavailability; PK; Permeation enhancer|이 연구는 낮은 생체이용률을 가진 에이코사펜트산 에틸 에스터를 지질 기반 액상 결정 나노입자 기술을 통해 최적의 제형을 개발하고 특성 평가하는 것을 목표로 하였다. 필수 오메가-3 지방산인 에이코사펜트산의 고도로 정제된 형태로서, 인체 내에서 생체이용률이 매우 낮고 흡수가 저조하다는 한계가 있다. 또한 오일 성분은 위장관 내에서 침전되거나 비교반수층에 대한 제한적인 접근성으로 생체이용률이 낮다. 이러한 장벽을 극복하기 위해, 본 연구는 지질 기반 액정 나노 입자 기술의 잠재력을 활용하는 데 중점을 두었다. 지질 기반 액정 나노입자 기술은 과잉 수성 매질 존재 하에서 양친매성 지질의 자가 조립에 의존하며, 위장관 안정성과 생체이용률을 개선하기 위한 다목적 솔루션을 제공한다. _x000D_ <br>우리는 양친매성 물질로서 헤드그룹이 글리세롤기와 프로필렌 글리콜기로 구성된 장쇄 성분들을 택하여 제형 설계하였다. 또한 액상결정구조 형성 보조와 투과 증진 특성을 가진 불포화 지방산도 사용하였다. 추가적으로 최적의 비율을 가진 제형에 투과촉진제를 첨가하여 흡수개선 시키고자 하였다._x000D_ <br>제형의 평가는 혼화성, 액상결정형성능, 실험실 내 용해성 및 투과성을 평가하였다. 양친매성 화합물과 불포화 지방산의 상온 및 냉장 조건에서의 생체 및 물리적 호환성은 고무적이었다. 편광 현미경 관찰 결과, 육각형 및 층상 구조의 혼재 구조가 존재함을 확인하였다. 실험실 내 용출 시험에서는 주성분 단독에 비해 최대 30배의 개선이 나타났으며, 실험실 내 인공막 투과도 시험에서는 주성분 단독 제형에 비해 겉보기 투과계수가 3배 이상 개선되었다. _x000D_ <br>또한 수컷 비글견을 대상으로 한 약동학 연구에서는 지질 기반 나노 결정체 제형이 기준 제형과 비교하여 에이코사펜트산 에틸 에스터의 경구 생체이용률을 1.8배 증가시켰음을 밝혔다. 결론적으로, 지질 기반 액정 나노 기술의 도입은 에이코사펜트산 에틸 에스터의 장내 흡수를 촉진하고 생체이용률을 향상시킴을 보여준다. _x000D_ <br>키워드: 에이코사펜트산 에틸 에스터 ; 자가 조립 액상 결정 ; 생체 이용률 ; 약물 동태 ; 투과 촉진제