원발성 간암의 중간 세포 암종에서의 전사체 프로파일링

Abstract

원발성 간암은 주로 간세포암 (hepatocellular carcinoma, HCC) 과 간내 담관암 (intrahepatic cholangiocarcinoma, iCCA) 으로 분류할 수 있다. 그러나 전형적인 HCC 및 iCCA와는 다르게, 이들 사이의 혼합되거나 중간형의 특성을 가진 하위 유형도 존재한다. 중간 세포 암종 (intermediate cell carcinoma, int-CA) 은 희귀하고 독특한 원발성 간암으로, 이는 HCC 및 iCCA의 중간형 특성을 보이는 균일한 종양세포로 구성되어 있다. 이러한 병리학적 소견에도 불구하고, 현재까지 int-CA의 분자적 특성이 아직까지 명확하게 밝혀지지 않았다._x000D_ <br>본 연구에서는 세 개의 독립 코호트 [연세대학교 21예 (HCC 5예, int-CA 6예, iCCA 5예 및 비종양 5예); 서울대학교 2예 (int-CA 1예 및 비종양 1예); assistance Publique Hôpitaux 2예 (int-CA 1예 및 비종양 1예)] 을 사용하여 전사체 프로파일링을 수행하여 공개 테이터 [TCGA 398예 (HCC 361예, cHCC-CCA 7예 및 iCCA 30예); GSE32879 37예 (cHCC-CCA 7예 및 iCCA 30예); GSE35306 30예 (HCC 7예, cHCC-CCA 20예 및 iCCA 3예); GSE76311 152예 (HCC 62예 및 iCCA 90예); GSE179443 137예 (HCC 78예 및 iCCA 59예)] 와 통합 분석을 통해 int-CA 8예의 분자적 특성에 대하여 검색하였다._x000D_ <br>HCC 5예, int-CA 8예, iCCA 5예의 전사체 프로파일을 이용한 Unsupervised clustering 분석과 주성분 분석 (Principal Component Analysis, PCA) 을 통하여, int-CA가 HCC와 iCCA의 중간형 특성을 입증하였다. 뿐만 아니라, int-CA는 간세포 및 담관세포와 중간의 유전자 발현과 줄기세포 표지자 발현 증가를 보였다._x000D_ <br>int-CA에서Notch 신호 전달 경로의 활성화를 보였다. Notch 신호 경로의 활성화는 RNA 메틸화효소 (RNA methyltransferase) 인 methyltransferase 16 (METTL16, RNA N6-Adenosine) 유전자의 발현 억제와 연관성이 있었다. 이러한 억제는 DNA 복제 수 변이 (DNA copy number aberrations, CNAs) 의 감소에 의해 METTL16의 이상 조절과 연관되어 있는 것으로 보였다. 그리고 METTL16의 발현 감소는 인트론 보유 (intron retention, IR) 을 유도하는 스플라이싱 이벤트의 증가와 함께 Notch 신호 전달 경로의 활성화를 확인하였다._x000D_ <br>결론적으로 METTL16의 억제와 빈번한 인트론 보유를 보이는 int-CA의 분자적 특성을 제공하며, int-CA의 공격적인 성향을 촉진할 수 있는 요소로 작용할 수 있다는 것을 제안한다.