간세포암종에서 RRM2와 세포 내 CTNNB1 핵 전이의 관계성 규명

Abstract

CTNNB1은 다양한 암 유형에서 종양 발생에 관여된 것으로 알려져 있으며, 특히 CTNNB1 변이에 의한 핵 전이가 중심이 되고 있다. 본 연구는 간암 세포주에서 CTNNB1 변이에 의한 핵 전이와 ribonucleotide reductase regulatory subunit M2 (RRM2)의 관계성을 조사하였다. 첫 번째로 세포 구체형성 및 세포 침습 분석의 표현형 분석 결과에서 간암 세포주에서 RRM2를 억제하면 CTNNB1 돌연변이 (p.W25_I140del, p.S37C)를 가진 세포에서의 성장이 현저히 감소되었다. 두 번째로 분자 생물학적 분석에서 RRM2의 발현변화가 CTNNB1 돌연변이를 가진 세포에 있어 세포증식, 세포생존, 세포사멸 (p-ERK, p-AKT, p-PARP1)를 조절하는 것을 확인할 수 있었으며, RRM2의 억제는 CTNNB1 돌연변이 세포에서의 CTNNB1 핵 전이의 강한 감소를 관찰하였다. 세번째로 면역세포화학 분석을 통해 CTNNB1변이 세포에서 RRM2 억제에 따른 강한 CTNNB1의 핵 내 발현 감소를 형광을 통하여 확인하였으며, 면역 침강 분석을 통해 RRM2와 CTNNB1간의 상호작용을 확인하였다. 결과적으로 RRM2가 CTNNB1핵 전이에 관여하는 것으로 보이며, 특히 CTNNB1돌연변이 간암 세포주에서 좀더 강한 CTNNB1 핵 전이를 RRM2를 표적 함으로써 조절할 수 있을 것으로 생각되며 간암 치료 약물 개발에 유망할 수 있음을 시사한다.