Evaluation of early monitoring parameters of tacrolimus associated with clinical outcomes in lung transplantation

Abstract

Background and Objective Tacrolimus is the main calcineurin inhibitor (CNI) immunosuppressant administered after lung transplantation (LTx). CNIs are drugs with a narrow therapeutic index with significant interpatient and intra-patient variability that require therapeutic drug monitoring. Achieving therapeutic plasma concentration is important to ensure efficacy and avoid toxicity. The designated clinical pharmacist conducted a daily intervention with trough concentration to achieve the target of 10-15 μg/L. However, there are no clear guidelines on how to administer continuous infusion. This study aimed to assess our experience of continuous intravenous tacrolimus administration in the early post-lung transplantation. And we aimed to evaluate the association between time in therapeutic range (TTRin) and time to therapeutic range (TTRto) with tacrolimus and clinical outcomes within 14 days after LTx. Methods This was a single-center, observational, cross-sectional study of adult LTx patients. Patients received lymphocyte depleting induction and maintenance immunosuppression consisting of tacrolimus, mycophenolate mofetil and corticosteroid taper therapy as per the Samsung Medical Center (SMC) lung transplantation protocol. We evaluated tacrolimus concentration by continuous intravenous tacrolimus administration in the early post-lung transplant period and achieve a therapeutic range of tacrolimus in the early phase of LTx. Outcomes included the effect of TTRin and TTRto (Rosendaal method) on the 14-day clinical outcomes. Based on the median value of 30% between the two groups, it was divided into high TTRin and low TTRin groups. In the high TTRin and low TTRin groups, each parameters and patient’s ICU length of stay, survival rate and discharge rate were analyzed for 30, 60, and 90 days. Results Out of the 71 LTx patients, 67 were included (median age 57 years) after applying inclusion and exclusion criteria. Most patients achieved the therapeutic range of tacrolimus within 1 week without severe adverse events. The median TTRin was 43.9% and 21.4% in the high and low TTRin groups, respectively. The mean TTRto was 7.03 ± 2.68 and 7.91 ± 2.79 days in the high and low TTRin groups, respectively. The median TTRto was 6 and 8 days in the high and low TTRin groups, respectively. The total median coefficient of variation (CV) was 51.4 ± 17.62%. The median CV was 46.32 ± 13.52% and 56.62 ± 19.9% in the high and low TTRin groups, respectively (p = .02). There were no significant differences between the high and low TTRin groups. Conclusion Continuous intravenous administration with daily monitoring and dose titration of tacrolimus trough concentration allowed the therapeutic range of tacrolimus to be reached within 1 week without significant adverse events. Although our small single- center analysis suggests that neither TTRin nor TTRto were related to early clinical outcomes in LTx patients. [Keywords] Lung transplantation, tacrolimus, time in therapeutic range, continuous intravenous administration, therapeutic drug monitoring|연구배경 및 연구목적_x000D_ <br>Tacrolimus는 폐이식 수술 후 투여되는 면역억제제 중 대표적인 calcineurin inhibitor (CNI)이다. CNI는 치료약물 모니터링이 필요한 환자-환자간 및 환자 내 변동성이 크며 좁은 치료역을 가진 약물이다. 적절한 치료역에 도달하는 것은 효과를 보장하고 독성을 피하기 위해 중요하다. 이식 후 초기에는 tacrolimus continuous infusion으로 투여하는 경향이 많은데 이에 대한 적립된 가이드라인은 없는 상태이다. 이에 본 연구에서는 이식후 14일간 tacrolimus continuous infusion 한 경험과tacrolimus의 time in therapeutic range (TTRin)와 time to therapeutic range (TTRto)가 폐이식 환자의 임상결과에 미치는 영향에 대해 알아보고자 하였다. _x000D_ <br>연구방법_x000D_ <br>본 연구에서는 진행된 단일 기관 관찰 단면 연구로 2011년 1월부터 2021년 7월까지 폐이식 프로토콜에 따라 면역억제제 세가지 요법인 타크롤리무스, 스테로이드, 마이코페놀레이트를 포함한 SMC lung protocol을 사용한 성인 폐이식 환자를 대상으로 하였다. 수술 후 투여되는 tacrolimus continuous infusion에 대해 초기 14일 간 농도를 바탕으로 tacrolimus 농도 현황, tacrolimus의TTRin, TTRto, coefficient of variation (CV)을 계산하였다. 모든 환자는 90일간 parameter로 평가하였다. TTRin과 TTRto에서 기준은 중간값 30 %기준으로 높은 TTRin 과 낮은 TTRin 등으로 구분하였다. Tacrolimus 농도를 바탕으로 산출된 높은 vs 낮은 TTRin, TTRto, CV paramter와 환자의 30일, 60일, 90일 간 ICU 재실 기간, 생존율, 퇴원율에 대해 분석하였다. _x000D_ <br>_x000D_ <br>_x000D_ <br>연구결과_x000D_ <br> 총 67명 환자를 대상으로 (중간값 57세) 평가하였다. Tacrolimus continuous infusion 시 농도 평가는 담당 임상약사에 의해 이루어졌고 대부분의 환자들이 1주후에 치료역에 도달하였다. 농도를 바탕으로 산출된 높은TTRin 중간값은 43.9%, 낮은 TTRin 중간값은 21.4 %이었고, 높은 TTRto vs 낮은 TTRto의 중간값은 각각7.03 ± 2.68 and 7.91 ± 2.79 일이었다. 높은 그룹의 CV 의 중간값은46.32 ± 13.52%, 낮은 그룹의 CV 의 중간값은 56.62 ± 19.9% 이었다 (p = 0.02). 하지만 높은 TTRin 군과 낮은 TTRin군의 환자 임상 결과에 대해 통계적 유의한 차이는 없었다. _x000D_ <br>결론_x000D_ <br>폐이식 환자에서 초기 14일간tacrolimus 농도를 바탕으로 산출된 TTRin, TTRto, CV와 환자의 임상결과에는 영향을 끼치지는 않았다. 하지만 초기 14일간 tacrolimus continuous infusion 시 농도는 임상약사의 중재에 의한 용량 권고에 따라1주후 치료역 내에 도달할 수 있음을 알 수 있었고 약사에 의해 모니터링되어 신독성을 줄일 수 있었다.