Efavirenz and Fexofenadine ameliorate the propagation of alpha-synuclein

Abstract

Efavirenz and Fexofenadine ameliorate the propagation of alpha-synuclein Parkinson's disease (PD) is characterized by the formation of abnormal aggregates called Lewy bodies, which are mainly formed by the misfolding of alpha-synuclein (α- syn) protein due to genetic mutations or environmental factors. This results in the conversion of monomers into fibrils, which accumulate and cause disease symptoms. This disease is also known to have a prion-like feature, in which the α-syn preformed fibrils (PFF) can transfer to neighboring cells and cause similar behavioral and dopaminergic neuron-related symptoms through the vagus nerve, injection into the muscle or peritoneum, among other methods. However, the mechanism of propagation is still not fully understood. Also, Current treatments for PD include drug therapy with levodopa and Monoamine oxidase inhibitors, as well as surgical methods like deep brain stimulation, which can delay disease progression but are not curative. Numerous clinical trials are underway to develop new drugs, but no approved drugs exist. To reduce the high cost of drug development, drug repurposing strategies have emerged, which investigate whether existing drugs that have already been proven to be effective and safe in one disease may also have efficacy in another disease. In this study, a list of drugs that included efavirenz and fexofenadine was provided through deep learning. Efavirenz and fexofenadine alleviate the propagation of α-syn and reduce neuroinflammation in vitro and in vivo models. RNA-seq and IPA analyses revealed that efavirenz has an effect through the activation of CYP46A1 and regulating cholesterol metabolism. Also, fexofenadine affects immune regulation by allowing peripheral T cells to enter the brain. This study not only sheds light on the mechanism of propagation in PD but also suggests the potential use of efavirenz and fexofenadine as a potential treatment for Parkinson's disease through drug repurposing.|파킨슨병은 루이소체라고 불리는 특이적인 응집체가 생성되는 병리학적 소견이 관찰되며, 이 때 루이소체의 주요 생성 원인으로는 주로 알파 시누클레인 단백질의 돌연변이 등에 의한 잘못된 접힘 구조 형성으로 인해 단량체가 섬유체의 구조로 바뀌게 되고, 이것이 축적되어 생성되는 것으로 알려져 있다. 파킨슨병의 치료는 레보도파 및 모노아민 산화효소 억제제를 사용한 약물 요법과, 심부뇌자극술과 같은 수술적 방법이 있지만, 이들 모두 운동 장애 증상을 완화시켜주는 효과만 있으며, 근본적인 질병의 치료제로는 사용되지 못하고 있다. 이에 따라 파킨슨병의 근본적인 치료를 위한 신약 개발 및 임상 시험이 활발하게 진행되고 있으나 아직까지 상용화된 약물은 존재하지 않는다. 이 때 신약 개발에 있어서 소요되는 막대한 비용을 절감하기 위해, 효과와 안전성이 이미 입증된 기존 약물을 바탕으로 다른 질환에도 효과가 있는지를 밝히는 약물 재창출 전략이 등장했으며, 본 실험 또한 심층학습을 통한 방식으로 에파비렌즈 및 펙소페나딘이 포함된 리스트를 제공받았다. 이 약물들을 사용하여 에파비렌즈 및 펙소페나딘이 세포 실험, 마우스 동물실험, 예쁜꼬마선충 동물 실험을 통해서 알파 시누클레인의 전이 현상을 완화시킴과 동시에 신경염증 또한 감소시키는 효과가 있음을 알 수 있었다. 또한 RNA-seq 및 IPA 분석을 바탕으로 에파비렌즈는 CYP46A1의 활성화를 통한 콜레스테롤의 대사 조절로 인해 효과가 있음을 알 수 있었으며, 펙소페나딘은 PFF에 의해 발생한 염증으로 인해, 뇌 내에서 증가된 면역 T 세포들이 현저하게 감소되는 것을 확인하여, 염증 조절과 관련하여 효과가 있음을 알 수 있었다. 본 연구는 파킨슨병의 전이 기전을 밝힘과 동시에 약물 재창출을 이용하여 파킨슨병의 신약 개발에 중요한 역할을 할 수 있음을 제시하고, 에파비렌즈와 펙소페나딘이 파킨슨병의 잠재적인 치료제로 사용될 가능성이 있음을 제시하는 바이다.