축삭 재생을 유발하는 Sulfonamidoacetamide 유사체의 합성과 효과적인 O-아실 글루쿠로나이드 합성법 연구 - 권순정 (The Graduate School, Ajou University, 2017)
1장 세계적으로 인구 고령화가 빠르게 진행되면서 퇴행성 중추 신경계 질환의 환자가 급속히 증가하는 가운데, 이들 신경계 질환이 노년층의 주요 사망 원인이 되고 있다. 중추 신경계의 신경 세포는 퇴행성 신경 질환에서 손상 후, 축삭 재생이 실패함으로, 축삭 재생을 위한 개발 방법이 필요하다. 따라서 퇴행된 축삭의 성장을 촉진하는 저 분자 화합물을 찾는 연구는 퇴행성 신경 질환의 생화학적인 메커니즘을 이해하는데 매우 중요하다. 퇴행된 축삭 성장을 촉진하는 저 분자 화합물을 찾기 위해 먼저 DIVERSet, Kinase-Directed, PremiumSet, 그리고 GPCR 라이브러리를 통해 합성 가능한 화합물을 스크리닝 하여, DMSO를 처리한 셀보다 신경 돌기 증식에 두 배 이상 효과가 있는 N-(2-에톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-(메틸페닐설폰아미도)아세트아마이드 구조의 선도 물질 5를 얻었다. 선도 물질 5가 물에 대한 용해도 및 대사 안정성이 떨어지므로 본 연구에서는 이러한 문제점을 해결하기 위하여 3 개의 고리에 다양한 구조를 도입해 보았다. 메톡시와 에톡시 두 페닐 고리에 모두 아미노 피리딘 유사체를 도입했을 때, 선도 물질 5와 비교하여 물에 대한 용해도가 높은 것을 확인하였지만, 신경 돌기 증식에 대한 약효에서는 효과를 나타내지 않았다. 메톡시 또는 에톡시 페닐 고리에 피리딘 유도체를 도입했을 때는 메톡시 페닐 고리에 피리딘 유사체를 도입하는 것 보다는 에톡시 페닐 고리에 피리딘 유사체를 도입한 것이 신경 돌기 증식에 효과적인 결과를 얻었다. 그러나, 에톡시 페닐 고리에 메톡시, 에톡시, 이소 프로폭시기가 포함된 아미노 피리딘 유도체에서는 선도 물질 5와 신경 돌기 증식에 비슷한 효과를 나타내는 것을 확인하였지만, 치환체의 크기가 영향을 주지 않는다는 것을 알 수 있었다. 또한 에톡시 페닐 고리 유사체의 아미노 피리딘에 치환된 메톡시기의 위치를 변화시켰을 때, 피리딘의 3 번 위치에 아미노기가 위치하고, 메톡시의 위치가 피리딘의 4 번 위치에 있는 화합물 43이 신경 돌기 증식에 4.2배 좋아지는 것을 확인 할 수 있었다. 에톡시 페닐 고리에 피리딘 구조 대신에 다른 헤테로 고리를 가지고 있는 퀴놀린과 이소 퀴놀린 구조를 도입하여 비교하여 보았더니 이소 퀴놀린을 가지고 있는 화합물이 2 배 더 신경 돌기 증식이 일어났고, 퀴놀린 유도체에서는 효과가 없었다. 이러한 결과로 화합물 43이 신경 돌기 증식에 가장 효과적이고, 대사 안정성이 마우스 간 S9 분획에서 잔류율이 61.2%로 선도 물질 5의 0.7% 보다 확연히 개선 됨을 알 수 있었다. 물에 대한 용해도가 높고, 적절한 약동력학적 성질을 가진 새로운 화합물 43을 도출하였다. 2장 아실-글루쿠로나이드 화는 인간의 약물에 대한 주요 대사 경로이며 혈장, 조직 단백질 및 핵산과의 비 가역적 반응으로 인해 약물 독성에 기여하는 아실-글루쿠로나이드를 생성한다. 아실-글루쿠로나이드 표준 물질이 독성 연구에 필요하기 때문에, O-아실 글루쿠로나이드 대사체의 손쉬운 합성법의 개발이 매우 중요하다. 본 연구에서는 글루쿠론산을 출발 물질로 사용하여 카르복실산과 히드록시 기를 벤질기로 보호하고, 비 스테로이드 성 물질의 카르복실산과 결합 한 후, 보호기를 제거하여 목적 화합물을 합성하려고 시도했다. 중간체 18의 합성 과정에서 산화 은 (Ag2O)을 사용한 벤질화 반응을 제외하고, 고가의 시약을 사용하거나 어려운 반응이 없이 반응을 완결하였다. 마지막 단계인 중간체 18과 나프록센의 결합 반응에서는 HATU, TBTU와 같은 다양한 시약으로 많은 시도를 하였으나, 만족할 만한 수율을 얻지 못했다. 기존의 연구 결과들에 비해 총 수율이 좋지 않았지만, 새로운 합성법으로 글루쿠론 산으로부터 총 6 단계의 반응에서 1.2%의 수득율로 나프록센 글루쿠로나이드 화합물을 합성하였다.
학위논문(박사)--아주대학교 일반대학원 :분자과학기술학과,2017. 2
Keywords: 축삭; Sulfonamidoacetamide; 아실 글루쿠로나이드