Development of Novel Anti-c-Kit Antibody for Allergy and Cancer Treatment - 김광혁 (The Graduate School, Ajou University, 2023)
타입 III 티로신 키나아제 수용체인 c-Kit은 c-kit의 리간드인 줄기 세포 인자 (SCF) 에 의해 활성화된다. SCF/c-Kit 신호전달은 다양한 세포에서 세포 증식, 생존 및 분화 를 촉진하고, 특히 조혈작용에서 중추적인 역할을 한다. 하지만 c-Kit의 과발현 및 비 정상적인 활성화는 알레르기 및 암의 진행을 유발할 수 있다. 비만세포의 과도한 증가는 알러기 질환 및 비만세포증을 포함한 비만세포 질환의 근 본적인 원인이 된다. 비만세포는 천식, 두드러기를 비롯한 알러지 질환에서 중요한 역 할을 하기 때문에 비만세포를 표적으로 하는 알러지 치료제가 개발되었다. 항히스타민 제, 코르티코스테로이드제 및 항 IgE 치료제를 포함한 약물들은 알러지 증상을 효과적 으로 완화할 수 있다. 하지만 이러한 치료제들은 비만세포의 증가를 억제할 수는 없다. 파트 I에서, 비만세포 질환을 치료하기 위해 비만세포에서의 SCF/c-Kit 신호 전달을 억제하는 항 c-Kit 항체인 2G4를 개발하였다. 우리는 인간 비만세포주인 LAD2에서 2G4 항체의 시험관내 효능을 평가하였다. 2G4 항체의 항원 결정기가 SCF 결합 부위 와 광범위하게 중첩되기 때문에 2G4 항체는 SCF/c-Kit 신호전달을 완전히 차단하였 다. 이러한 차단은 LAD2 세포의 증식과 이동을 억제하였으며, 이러한 효능은 기존의 치료제들과 다른 장점이다. 또한, 2G4 항체는 비만세포의 탈과립화 및 알러지 증상을 악화시키는 염증성 사이토카인의 분비를 효과적으로 감소시켰다. 종합하면, 이러한 결 과는 2G4 항체가 비만세포 질환에 대한 신규 치료제로서의 잠재력을 갖는다는 것을 시사한다. c-Kit 과발현은 90% 이상의 위장관 기질 종양 (GIST), 70% 이상의 소세포 폐암 (SCLC)에서 발견된다. Imatinib mesylate (Gleevec)는 c-Kit 표적 치료제로써 GIST에 서 뛰어난 효능을 보인다. 그러나 높은 재발률과 내성은 여전히 극복해야 할 과제이다. 특히 imatinib 치료 중 증가하는 2차 c-Kit 돌연변이가 imatinib 내성을 유발하기 때문 에 imatinib 내성을 극복할 수 있는 새로운 GIST 치료제의 개발이 필요하다. SCLC에 서의 c-Kit 돌연변이는 매우 드물지만 c-Kit 양성 종양에서도 imatinib의 치료 효능은 충분하지 않다. 이는 c-Kit 이외도 여러 신호 전달 경로가 종양 성장을 촉진하기 때문 이다. 또한, SCLC는 표준 치료인 백금 기반 화학요법의 뛰어난 치료 효능에도 불구하 고 높은 암의 재발률과 짧은 생존 기간이 특징이다. 파트 II에서, 우리는 GIST와 SCLC 치료제 개발을 위해 2개의 항 c-Kit 항체-약물 접합체 (ADC)인 2G4-DM1과 4C9-DM1을 개발하였다. 두 ADC 모두 미세소관 억제제인 DM1을 암세포 내부로 효 과적으로 전달하여 세포 주기의 정지를 유도하였다. 또한, ADC는 시험관내 및 생체내 에서 c-Kit 돌연변이에 관계없이 강력한 효능을 나타냈다. ADC는 imatinib 또는 화학 요법과의 병용투여에서 종양 성장을 억제하는 기간을 유의하게 연장했다. 이러한 결과 는 2G4-DM1 및 4C9-DM1이 GIST 및 SCLC에 대한 잠재적인 치료제임을 나타내준 다. 핵심어 : c-Kit, 알러지, 단클론 항체, 위장관 기질 종양, 소세포 폐암, 항체-약물 접합체
학위논문(박사)--아주대학교 일반대학원 :약학과,2023. 2
Keywords: allergy; antibody-drug conjugate; c-Kit; gastrointestinal stromal tumor; monoclonal antibody; small cell lung cancer