Formulation and Evaluation of Dapagliflozin Citric Acid Co-crystal - 조상호 (The Graduate School, Ajou University, 2021)
Dapagliflozin (DAP)은 최근 개발 된 SGLT2 억제제로, 신장 세뇨관에서 포도당의 재 흡수를 방지하여 혈류로 되돌아가는 것을 억제하는 제 2 형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 매개하는 약물입니다. 그러나 DAP는 열에 의한 상 변화 및 높은 흡습성의 물리적 특성을 지니고 있어 제제화에 있어 많은 제약이 있는 약물입니다. 열과 습기에 대한 안정성을 강화시키고자 DAP 와 공 결정을 이룰 수 있는 coformer 후보군 63 종에 대한 검사를 진행하였고, 그 결과 가장 적합한 coformer 로 시트르산이 선정되었습니다. 공 결정 구조는 DAP 와 시트르산의 수소결합으로 형성되어 있음을 XRD 및 FT-IR 결과를 통해 확인하였습니다. 열과 습기에 대한 안정성을 비교한 결과 DAP 무정형 및 DAP 용매화물보다 DAP공 결정 약물이 매우 개선되었음을 확인하였습니다. DAP 공 결정 약물의 용해 속도 개선을 위해 입자를 분쇄하여 입자크기 분포를 낮추어 표면적을 늘리고 용출 속도를 향상시켰습니다. 제제의 연속적인 제조 시스템을 위해 제조공정을 건식과립법 (롤러컴팩터)을 채택하였고, 롤러 압축 및 분말 투입속도에 대한 공정 변수를 최적화하여 연속적이고 균일한 건식 과립의 제조공정을 확립하였습니다. 제조된 정제에 대한 안정성 시험을 진행한 결과 보관조건 별 기간 내에 안정성이 확보 되었고, XRD 분석 결과 정제 내 약물의 공 결정 구조가 보관기간 내내 유지되고 있음을 확인하였습니다. 대조약인 포시가정 10 mg® 과의 in vivo 약물동력학시험을 위해 DAP 공 결정 제제와 대조약의 in vitro 용출률이 5 % 이내가 되도록 최종 처방을 확보하였습니다. 대조약과 DAP 공 결정 제제의 생체내 시험을 평가하기 위하여 비글견 및 사람에서 in vivo 약물동력학시험을 실시하였고 동등한 AUCt(혈중 농도 곡선하면적) 및 Cmax (최고 혈중 농도)를 확인하였습니다. 따라서, 본 연구에서 개발된 DAP 공 결정 제제는 시판중인 포시가정 10 mg® 과 동등한 약효를 나타냄과 동시에 높아진 열 안정성과 공 결정 구조의 유지를 통해 기존 대조약의 약물이 쉽게 무정형으로 되돌아가는 단점을 개선하였습니다. 이를 통해 현재 개발된 DAP 공 결정 제제는 고온 및 다습한 환경에서도 DAP 약물의 효능 및 안정성을 확보할 수 있고 동등한 약효를 보이는 개량신약으로 사용될 수 있을 것으로 기대됩니다.
학위논문(박사)--아주대학교 일반대학원 :약학과,2021. 2
Keywords: Bioequivalence; Co-crystal; Dapagliflozin; Dry granulation; Enhanced physical property; Maintenance of co-crystal; Pharmacokinetic