동반질환 질병 이환경로 분석을 통한 신약 재창출 - 박남기 (The Graduate School, Ajou University, 2021)
신약 재창출은 이미 승인된 또는 임상시험이 허가된 약물에서 기존 적응증과는 전혀 다른 새로운 적응증을 찾아내는 신약 개발 전략으로, 새로운 약물 구조를 개발하는 de novo 전략에 비해 짧은 개발 기간 및 적은 투자비용, 높은 성공률 등의 이점을 갖고 있다. 신약 재창출 전략을 통한 개발 성공 사례가 증가함에 따라 신약 재창출 후보 약물을 더욱 체계적으로 찾아내기 위한 연구들이 진행되고 있으며, 특히 한 가지 질병 또는 약물 대신 다양한 질병-약물의 연관성에 대해 총체적으로 탐색하는 연구는 가능성 있는 여러 질병-약물 쌍을 동시에 발굴할 수 있다는 점에서 크게 주목받고 있다. 그러나 이러한 총체적 탐색 연구들은 분자적 데이터, 유전자 발현 데이터 또는 약물 특성과 관련된 데이터를 기반으로 접근한 경우가 대부분이므로 실제 임상에서의 유효성을 입증하기 어려운 경우가 많다. 따라서 실제 임상 데이터(Real-world data, RWD)를 활용한 총체적 탐색 연구의 중요성이 대두되고 있으나, 관련 연구가 부족한 실정이다. 이러한 차원에서 본 연구는 RWD인 보험 청구 데이터를 이용하여 다수 질병-약물 쌍에 대해 동시에 탐색함으로써 신약 재창출 후보 약물들을 발견하여, 현재 신약 재창출 연구 분야의 한계점을 극복하고자 한다. 개념증명(proof of concept) 연구로서 제 2형 당뇨병의 합병증을 대상으로 하여 이를 예방 또는 치료할 수 있는 신약을 재창출하는 것을 목표로 한다. 본 연구는 국민건강보험공단 표본코호트(National health insurance service- national sample cohort, NHIS-NSC) 데이터셋을 활용하였으며, 해당 데이터는 2002년부터 2013년까지 약 100만 명의 의료기관 방문에 대한 보험 청구 데이터이다. 선행연구에서 구축된 제 2형 당뇨병의 동반질환 이환경로를 활용하여 [제 2형 당뇨병 → 첫 번째 합병증] 이환 단계 중 [제 2형 당뇨병 → 제 1형 당뇨병] 경로를 제외하고 유의성 상위 29개의 질병 이환경로를 추출하여 연구 대상 이환경로 및 연구 대상 합병증으로 선정하였다. 연구 대상자 선정을 위해 데이터셋으로부터 2003년 이후 신규 발생한 제 2형 당뇨병 환자를 추출한 후, 29개 이환경로 별로 환자군 및 대조군을 추출하였다. 이때 환자군과 대조군의 비율을 1:2로 맞추기 위해 매칭(matching)을 2단계로 진행하였으며, 첫 번째 단계로 합병증 발생에 주요한 영향을 미치는 당뇨병 유병 기간이 동일하도록 당뇨병 첫 진단 연월을 동일하게 맞추었다. 두 번째 단계로 질병 위험 점수(Disease risk score, DRS)를 사용하여 성별, 연령대, 주요 동반질환, 당뇨병 약제 처방 기간 비율을 변수로 하여 합병증 발생 확률이 비슷하도록 환자군 및 대조군을 1:2로 매칭하였다. 이후 환자군과 대조군에서 외용제, 수액, 30일 미만으로 처방된 약물을 제외한 모든 처방 약물 별로 조건부 로지스틱 회귀분석을 진행하여 신약 재창출 후보 약물을 탐색하였다. 후보 약물은 각 약물의 처방 기간 비율이 회귀분석 결과 유의 확률 0.05 이하이며 교차비(odds ratio) 95% 신뢰구간 상한이 0.99 이하인 경우로 정의하였다. 데이터 전처리 결과, 2003년 이후 신규 발생한 제 2형 당뇨병 환자 총 43,048명이 연구 대상자로 선정되었으며 29개 이환경로에서 총 29,270개 합병증-약물 쌍이 분석되었다. 이 중 13개 이환경로에서 24개의 합병증-약물 쌍이 신약 재창출 후보로 도출되었다. 이후 연구 결과에 대해 기존 문헌과의 일치도 평가와 외부 검증(external validation)을 진행하였다. 문헌 조사 결과, 선정된 24개 재창출 후보 합병증-약물 쌍 중 무작위 배정시험, 동물 실험 등을 통한 직접적인 연관성이 언급된 문헌이 있는 쌍은 7개(29.1%), 약물 작용 기전 검색을 통해 간접적인 연관성이 언급된 문헌이 존재하는 쌍 또한 7개(29.1%)로 총 14개(58.3%)의 후보 쌍에 대한 연관성이 문헌으로 존재함을 나타내었다. 따라서 문헌 조사 결과에서 절반 이상의 후보 쌍이 문헌 조사를 통해 그 연관성을 어느 정도 입증 가능하였다. 외부 검증은 [뇌경색증 – 글리코피롤레이트(glycopyrrolate)] 후보 쌍에 대해 아주대학교 병원 전자의무기록(Electronic medical records, EMR) 데이터셋을 활용하여 코호트 연구로 진행하였으며, 각각 552명의 노출군 및 비교군에 대해 군 간 뇌경색증 발생 차이의 유의성을 검정하였다. 로그순위검정(Logrank test) 결과 유의 확률이 0.0001 미만으로 군 간 뇌경색증 발생 차이가 통계적으로 유의함을 나타내었으며, Cox 비례위험모형(Cox proportional hazards model)에서 약물 노출 여부의 위험비(hazard ratio)는 0.18(0.09-0.36)로 나타나 외부 검증을 통해서 본 연구 방법론의 신뢰도를 입증할 수 있었다. 따라서 본 연구를 통해 RWD를 사용하여 다수 약물-질병 쌍에 대해 총체적으로 탐색 가능한 신약 재창출의 새로운 방법론을 제시함으로써 신약 재창출 연구에서 새로운 가능성을 제시하였다. 또한 그 연관성이 알려지지 않았던 약물과 당뇨병 합병증에 대한 새로운 연관성을 발견하였으며, 이를 통해 당뇨병 합병증의 신약을 재창출하도록 하는 것이 본 연구의 의의이다.
학위논문(석사)--아주대학교 일반대학원 :의생명과학과,2021. 2
Keywords: 신약 재창출; 제 2형 당뇨병