세포 유입성 항-DNA 항체의 Fc 부위를 매개로 유도되는 염증반응 - 박현준 (The Graduate School, Ajou University, 2018)
항체의 세포 외부 기능은 면역 글로불린 (Ig) 분자의 Fc 영역에 의해 매개된다고 일반적으로 알려져 있으나, 최근에는 항체의 세포 내 기능에 대해 연구가 진행되고 있다. 항체-바이러스 복합체가 세포질에 들어간 후에, 세포 내 Fc 수용체인 TRIM21에 의해 인지되며, 바이러스의 분해 및 면역 반응과 관련된 전사 인자의 활성화를 유도한다. 세포 내로 유입될 수 있는 항-DNA IgG는 자가 항체의 한 종류로서 면역 복합체의 형성없이 자연적으로 살아있는 세포로 들어간다. 본 연구는 항체-바이러스 복합체와 달리 항체 단독으로 들어갈 수 있는 세포유입성 항-DNA 항체가 세포 내에서 TRIM21과 같은 세포 내 Fc 수용체를 매개로 하는 염증반응을 일으키는지 조사하고 그 기전에 대해 알아보고자 하였다. 세포유입성 항체인 3D8 IgG에 대한 다양한 세포에서의 사이토카인 반응을 조사 한 결과 3D8 IgG 및 3D8 단일사슬항체조각-Fc (scFv-Fc) 융합 단백질은 인간 단핵구에서 전 염증성 사이토 카인인 IL-8과 TNF-α의 생산을 유도 하였으나, 가변 부위로만 구성된 3D8 scFv는 사이토카인의 생성을 유도하지 않았다. TRIM21에 결합 할 수 없는 3D8 IgG N434D는 3D8 IgG와 비교하여 사이토카인의 생성을 증가시켰으며, 3D8 IgG 은 대조군 세포에서 TRIM21-넉다운 THP-1 세포에서 사이토카인을 더 많이 분비시켰다. 이는 사이토카인 신호 전달이 TRIM21에 의해 매개되지 않음을 나타낸다. 3D8 IgG는 TRIM21의 유비퀴틴 제거에 관여하고 결과적으로 염증성 사이토카인의 생산을 감소시킴으로 음성 조절자로서의 역할을 수행한다. DNA/항-DNA 항체 면역복합체와 달리 3D8 IgG는 heparin sulfate proteoglycan (HSPG)과 chondroitin sulfate proteoglycan (CSPG) 표면 수용체를 사용하여 clathrin-매개 endocytosis를 통해 세포 내로 유입되었다. 결과를 토대로 TRIM21이 아닌 알려지지 않은 세포 내 Fc 수용체가 3D8 IgG에 반응하여 전 염증성 사이토 카인의 분비를 유도함을 밝혀냈다, 항-DNA 항체가 관련되어있는 자가 면역 질환인 전신성 홍반성 낭창 (SLE)의 병인 기전 연구에 새로운 병인기전을 제시할 수 있을것이다.
학위논문(박사)--아주대학교 일반대학원 :의생명과학과,2018. 8
Keywords: 항-DNA 항체; TRIM21; 세포 유입성 항체; Endocytosis 수용체; 전신성 홍반성 낭창