한국인에서 인터류킨-18 유전자의 다형성과 아스피린 과민성 두드러기 질환의 연관성 연구 - 손진경 (The Graduate School, Ajou University, 2010)
연구배경 및 목적 : 아스피린 과민성 두드러기(aspirin-intolerant urticaria, AIU) 는 아스피린의 복용 후, 두드러기 증상의 악화를 초래한다. 아스피린 과민성 두드러기의 병인기전은 명확하게 밝혀지지 않았지만, 비만세포의 탈 과립화와 호중구의 침윤이 관여하는 것으로 보고되었다. 인터류킨-18(IL-18)은 비만세포를 자극하여 인터류킨-4와 인터류킨-13과 같은 염증신호전달 물질들을 유리시키고, 류코트리엔B4의 합성을 유도하여 종양 괴사 인자α (Tumor necrosis factor α, TNFα) 와 같은 사이토카인을 분비시켜 호중구의 활성에 주요한 역할을 나타낸다. 본 연구는 아스피린 과민성 두드러기에 대한 IL-18유전자의 유전적 관련성 여부를 연구하였다. 재료 및 방법 : 아주대 병원에 내원한 아스피린 과민성 급성 두드러기(aspirin-intolerant acute urticaria, AIAU)01 환자 130명, 아스피린 과민성 만성 두드러기(aspirin-intolerant chronic urticaria, AICU) 환자145명, 정상 대조군(normal healthy control, NC) 196명의 한국인을 대상으로, IL-18 유전자의 단일염기 다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)에 따른 유전자 연관성 연구를 수행하였다. IL-18 유전자 전사조절 부위의 -607 A>C와 -137G>C 의 다형성에 따른 기능 차이를 규명하기 위해 luciferase reporter assay와 전기 이동성 교대 분석 실험(electrophoretic mobility shift assay, EMSA)을 수행하였으며, 정상 대조군에서 유전자 다형성에 따른 호중구의 화학주성능을 분석하였다. 결과 : IL-18 유전자의 -607 A>C다형성의 변이 대립형질과 일배체형(haplotype) HT1 [C-607G-137]이 AIAU 환자 군에서 정상 대조군에 비해 유의하게 높았다(p=0.019, for AIU vs NC). AIAU환자 군에서 혈청 TNFα의 양은 -607CC 유전자형과 HT1 [C-607G-137]이 다른 유전자형보다 유의하게 높았다(p=0.022). 인간 비만 세포주인 HMC-1과 기관지 상피세포인 Beas2B에서 luciferase reporter assay를 수행한 결과, HT1 [CG]를 가진 luciferase reporter construct가 HT2 [AG]와 HT3 [AC] 보다 유의하게 높은 프로모터 활성도를 나타내었다. EMSA 실험에서는 -607A 에 비해 -607C 서열 특이 CREB2 전사 인자의 결합을 확인하였다. 정상 대조군의 호중구를 이용한 화학주성능 분석 실험에서는 -607A에 비해 -607C 대립 유전자를 지닌 사람에서 호중구의 유주(migration)가 유의하게 증가하였다(p<0.001). 결론 : 본 연구는 IL-18 유전자의 전사 조절 부위에서 -607 A>C 대립 인자에 따른 CREB2등의 전사 조절인자의 결합능의 차이에 따라 IL-18의 발현에 영향을 주어 호중구의 화학주성능을 증가시킴으로써 아스피린 과민성 두드러기의 병인기전에 기여할 가능성을 시사한다.
학위논문(석사)--아주대학교 대학원 :의생명학과,2010. 8
Keywords: IL-18; aspirin intolerant urticaria; polymorphism