자살유전자를 이입한 사람 신경줄기세포를 이용한 악성 신경교종의 유전자치료 - 안영민 (The Graduate School, Ajou University, 2007)
악성 신경교종은 성장 속도가 빠르고, 주위 정상 뇌 조직 내로 침윤 (invasion)하므로 완전 수술적 절제가 불가능하고, 재발성 성향이 높기 때문에 수술 후 방사선치료나 화학요법 등 기타 치료를 하더라도 일 년 미만의 생존율을 갖는 매우 악성 종양이다. 최근 수술기법의 개발과 고해상도의 진단기기 및 최첨단 수술기계의 도입 등으로 적극적인 종양제거 수술이 가능해졌으며, 면역치료 및 유전자치료 등의 보존 요법이 시도되고 있으나 아직까지는 악성 신경교종 환자의 예후에 큰 영향을 미치지 못하고 있다. 최근에 신경줄기세포가 종양을 추적할 수 있다고 (tropism) 보고된 이후 이tropism의 특성을 이용하여 신경줄기세포를 항암치료제의 vector로 이용하는 연구가 활발히 진행되고 있다. 본 연구는 김 등이 개발한 사람 신경줄기세포인 HB1.F3가 정상조직내로 침투된 악성 신경교종을 추적하는 사실을 확인하기위해 성인 쥐의 대뇌반구에 악성 신경교종을 이식하고 난 뒤 반대쪽 대뇌반구에 HB1.F3 신경세포를 이식해서 F3의 이동 경로를 관찰하였다. 자살유전자로 알려진 대장균 사이토신탈아미노효소 (cytosine deaminase; CD)는 항진균제인 5-fluorocytosine (5-FC)을 5-fluorouracil (5-FU)로 변환시켜 FUTP, FdUMP, FdUTP 등의 대사산물을 통해 DNA, RNA 대사에 작용함으로써 종양세포 독성을 나타낸다. 따라서 본 연구는 상기 CD 유전자를 HB1.F3신경줄기세포에 이입한 후 사람 악성 신경교아세포종 (U373MG, U251MG, U87MG)세포를 쥐의 대뇌반구에 이식한 5일 후 동측의 대뇌반구의 같은 부위에 이식하여 7일 동안 5-FC (10mg/ml)와 대조군으로 PBS를 복강 주사하여 종양세포의 성장을 관찰하였다. 대조군으로 PBS를 주입한 동물모델과 5-FC를 주입한 모델을 비교하여 5-FC를 주입한 쥐에서 뇌종양의 성장이 급격히 저하됨을 확인하였다. 이는 자살유전자가 이입된 세포뿐만 아니라 주위에 있는 세포까지 죽이는 bystander 효과로 종양세포 독성을 보였다. 상기 연구 결과를 토대로 임상에 적용함으로써 수술적 제거 후 남아 있는 신경교종이나 수술로 제거하기 힘든 부위에 위치한 종양의 치료 가능성이 있음을 보여주었다.
학위논문(박사)--아주대학교 일반대학원 :의학과,2007.2
Keywords: cytosine deaminase; 5-Fluorocytosine; Neural stem cell; 5-Fluorouracil