장기증강(LTP) 및 장기억압(LTD)의 유도를 통한 쥐의 치상(dentate gyrus) 부위의 선조세포(progenitor cells)의 증식(proliferation) 및 생존(survival)에 미치는 효과에 관한 연구 - 천성근 (The Graduate School, Ajou University, 2007)
쥐의 치상 (dentate gyrus) 부위는 포유류의 뇌 부분에서, 성체기에도 새로운 뉴런의 생성 (neurogenesis)이 계속되는 특이한 부분 중의 하나이다. 이러한 새로운 뉴런의 생성에 있어서, 그 기능적인 중요성은 아직 완전히 이해되고 있지 않으나, 학습 (Learning) 및 기억 (memory) 에 있어 그러한 치상에서의 뉴런의 생성의 중요성이 몇 가지 증거들로 인해 보여지고 있는 실정이다. 장기증강 (LTP) 현상이 해마 (hippocampus)의 학습 및 기억의 가장 유력한 기전으로 알려져 있는 점과 관련해서, 이 논문에서는 장기증강과 새로운 뉴런의 생성이 밀접히 관련이 있을 것이라는 가능성을 높이는 증거를 보였다. 여기서, 본 저자는 해마에 있어서 학습 및 기억의 가장 유력한 기전으로 알려져 있는 장기증강을 구심성 신경 경로 (afferent pathway)를 자극하여 유도함으로써, 그러한 장기증강이 치상에서의 전구세포들 (progenitor cells)의 증식 (proliferation)을 향상시킬 수 있는지를 살펴보았다. 뇌의 한쪽 부위에 강직성 자극 (tetanic stimulation)을 가함으로써 장기증강을 유도하였으며, 치상에서의 새로이 생성된 전구세포들의 수를 헤아렸다. 대조구 (LFS-stimulated hemisphere)와 비교해 봤을 때, 장기증강이 유도된 반구의 등쪽 (dorsal) 뿐만 아니라 배쪽 (ventral) 해마부위에서 상당히 높은 수의 새로이 생성된 전구세포들이 관찰되었다. 글루탐산염 수용체 길항제 (NMDA receptor antagonist)인 CPP를 처리하였을때는, 강직성 자극을 가하였음에도 불구하고 장기증강뿐만 아니라 전구세포들의 증식을 향상시키지 못했는데, 이러한 결과들을 통해서 강직성 자극 그 자체에 의해서라기 보다는 글루탐산염 수용체의 활성이 전구세포의 증식을 향상시킴을 알 수 있다. 본 연구에서는 장기증강을 유도하기에 충분한 강직성 자극을 관통부위 (perforant path)에 가함으로써, 글루탐산염 수용체에 의존적인 방식으로 성체의 치상부위에서 전구세포의 증식을 증가시킬 수 있음을 보였다. 또한 장기증강을 유도하고 3주 후에 전구세포들의 생존에 미치는 효과를 관찰하였을 때, 장기증강을 유도한 한쪽 부위에서 저빈도 자극(low-frequency stimulation)을 가한 다른 한쪽 부위와는 달리 상당히 높은 수의 BrdU에 표지된 세포의 수가 관찰됨을 알 수 있었다. 이렇게 증가한 BrdU에 표지된 세포들은 또한 형광 염색을 통한 관찰결과 성숙한 뉴런의 표지로 사용되는 NeuN으로 함께 염색됨을 알 수 있었다. 이러한 결과를 통해서 장기증강의 유도만으로 전구세포의 증식뿐만 아니라 생존을 증가시키는 효과가 있음을 알 수 있다. 장기억압(long-term depression, LTD)은 시냅스의 효능을 약화시키는 것으로 장기증강의 반대 개념으로 알려져 있다. 따라서 본 연구자는 추가 실험을 통해 이러한 장기억압이 장기증강과는 달리 어떠한 영향을 미치는지를 알아보고자 하였다. 장기증강과 달리 뇌의 한쪽 부위에 900 펄스의 저빈도 자극을 가함으로써 장기억압 현상을 유도한 뒤, 염색을 통한 세포의 수적 증가를 관찰한 결과, 선조세포의 증식에 있어서 대조구와 뚜렷한 차이가 관찰되지 않았다. 이러한 결과는 장기증강과 달리 장기억압은 짧은 시간 동안의 유도를 통해서는 어떠한 선조세포의 증식에도 그리 큰 영향을 미치지 않음을 볼 수 있었다. 그런 연유로, 조금 더 오랫동안 장기억압의 영향을 미칠 수 있는 선조세포의 생존에 관계하는 효과를 관찰하였고, 현재 많은 수의 데이터를 확보하여 분석을 실행 중이다. 이러한 실험의 결과를 분석을 통해서 매우 흥미로운 점을 발견하였는데, 장기증강을 유도한 부위에서 대조구와는 달리 뚜렷이 증가한 선조세포의 군집이 관찰된다는 것이었다. 이것은 무활동성 줄기세포(quiescent stem cell)가 장기증강에 의해서 활성을 띠게 되어 분열이 가속화 되어 선조세포의 증식이 증가하게 되었음을 시사하는 것이다. 또한 그러한 차이가 장기억압에서는 관찰되지 않았는데, 장기억압은 무활동성 줄기세포가 활성을 띨 수 있을 만큼의 강력한 자극을 이끌어 내지 못하는 이유로 선조세포의 증식에 아무런 영향을 주지 못했을 것이란 추측이 가능하다. 위의 결과들을 종합해서 생각해 볼 때, 장기증강은 선조세포의 증식 및 생존에도 큰 영향을 미치는 반면, 그 반대적인 기능을 가지고 있는 장기억압은 어떤 영향도 미치지 않음을 알 수 있다. 또한 그런 차이가 무활동성 줄기세포를 활성시킴으로써 일어나는 것 또한 추측할 수 있다.
학위논문(박사)--아주대학교 일반대학원 :신경과학기술과정,2007. 2
Keywords: Hippocampus; neurogenesis; proliferation; LTP; LTD