활성화된 간 성상 세포 증식 조절을 통한 간 섬유화 개선 - 이필준 (The Graduate School, Ajou University, 2018)
간 섬유화 과정에서 활성화된 간 성상 세포는 세포외 기질(Extracellular matrix)의 주 생산원이다. 다수의 논문에서 활성화된 간 성상 세포의 선택적 사멸은 간 섬유화를 개선할 수 있음을 보고하고 있다. 본 연구에서도 간 성상 세포의 증식 조절을 통해 간 섬유화를 개선하고자 한다. 첫 번째 개선 전략으로는 천연물들 중에서 선별하였으며 두 번째로는 논문을 근거로 새로운 물질을 합성하였다. 천연물들 중 물(H2O)의 유도체인 중수(D2O)을 선택하였다. 중수(D2O)가 처리된 간 성상 세포는 p53/p21 기작의 활성을 통해 cyclin-dependent kinase 2를 감소시켜 세포주기를 S단계에서 정지시킨다. 중수(D2O)에 의한 간 성상 세포증식 억제과정을 좀 더 명확하게 이해하고자 aquaporins(AQPs)에 중점을 두었다. 중수(D2O)에 의한 AQP11의 발현은 감소는 세포 증식 억제를 야기한다. 더불어, AQP11의 감소는 p53의 발현을 증가시킨다. 대조적으로, heme oxygenase-1의 증가는 중수(D2O)에 의해 세포 증식이 억제 되는 것을 막는다. 또한, 중수(D2O)가 처리된 간 성상 세포에서는 미토콘드리아 막 전위 손상 없이 [ATP]/[ADP]의 비율이 증가된다. 결과적으로, 중수(D2O)는 p53/p21의 기작을 통해 세포증식을 억제하며 이 과정에서 AQP11의 기작도 관련이 있어 보인다 두 번째로 구조-활성도 관계(structure–activity relationship)분석을 통하여 10개의 합성된 레스베라트롤 유도체들을 검사했다. 합성물들 중, 유도체 6이 간 성상 세포을 선별적으로 세포사멸을 유도한다. 또한 caveolin-1의 증가는 HO-1의 발현을 감소 시켜 세보 보호 활성을 감소 시킨다. 생체 내에서(in vivo), 유도체 6의 간 섬유화 개선 여부를 확인하기 위해서 담관 결찰에 의해 간 섬유화가 유도된 쥐에게 5 주 동안 20 ug/g 의 유도체 6을 경구 투여하였다. 그 후에, 본 연구는 콜라겐 측정 및 간 손상 분석을 통해 유도체 6이 투여된 쥐에서 간 섬유화의 감소를 확인하였다. 이는 유도체 6에 의한 선별적으로 간 성상 세포의 사멸을 통해 이루어진 것으로 보인다. 따라서 유도체 6은 잠재적 치료제의 가능성이 있다.
학위논문(박사)--아주대학교 일반대학원 :약학과,2018. 2
Keywords: 간 성상 세포