약물-암유전체 데이터 기반의 약물 반응 예측 모델링 - 최희선 (The Graduate School, Ajou University, 2023)
유전체 시퀀싱 기술이 발전함에 따라 암세포 기반의 대규모 약물 유전체 데이터가 축적되어 왔으며, 이를 활용하여 여러 암종에서의 약물 반응 및 이와 관련된 유전체적 특성규명을 위한 연구가 활발히 진행되어 왔다. 이러한 연구들은 주로 암세포주 유래 데이터를 기반으로 진행됨에 따라 실제 암 환자의 특성을 반영하는데 한계가 있으며, 이를 위해서는 암 환자에 대한 양질의 약물반응성 및 오믹스 데이터가 필요한 실정이다. TCGA(The Cancer Genome Atlas)는 33개 암 종에 대한 20,000례 이상의 멀티오믹스 데이터를 제공하고 있는 대규모 암유전체 데이터베이스로, 각 암 종의 아형 및 분자적 특성 규명 등의 통합분석 연구에 활발히 활용되어 왔다. 그러나, 이에 대한 약물치료 및 반응성 등의 관련 임상, 메타정보가 부족하여 이를 기반한 약물-암유전체 통합분석에 한계가 있다. 이에, 본 저자는 공개약물유전체 데이터로부터 능선 회귀 기법 기반의 약물 반응 예측 모델링을 구축하여 TCGA 환자군의 약물 반응성 예측분석을 수행하였으며, 예측된 약물반응성 및 서열변이 간의 통합 분석을 통해 유의한 상관관계를 가지는 약물-유전변이군 발굴 파이프라인을 구축하였다. 이를 활용하여 폐암 및 유방암 환자군을 대상으로 약물-유전변이군 170쌍(폐암: 121쌍, 유방암: 49쌍)을 발굴하였으며, 이 중 여러 암 종에서 약물의 저항성과 관련되어 보고된 KEAP1 서열변이를 포함한 NRF2에 의한 전사 활성화와 관련된 유전자 군이 ML210 약물의 저항성과 가장 높은 상관성을 보임을 도출하였다. 결론적으로 본 연구를 통해 구축한 TCGA 환자군의 약물 반응성 데이터 및 약물-암유전체 통합분석 파이프라인은 향후 암 환자의 정밀 치료를 위한 주요 바이오 마커 및 대상 약물을 식별을 위해 유용하게 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
학위논문(석사)--아주대학교 일반대학원 :의생명과학과,2023. 2
Keywords: 서열변이; 약물 반응 모델링; 약물-암유전체 통합분석