Dexamethasone에 의한 근감소증 모델에서 Deferoxamine의 효능 및 기전 연구 - 정재엽 (The Graduate School, Ajou University, 2023)
의료 및 영양의 개선으로 인해 선진국에서는 수명이 증가하여 인구 고령화 현상이 빠르게 나타나 나이가 들어감에 따라 근감소증이 유발하게 된다. 근감소증은 세포 수축으로 인해 조직이나 기관의 크기가 감소하는 것으로 정의된다. 근육은 정상적인 상태에서는 단백질의 합성 속도와 분해 속도가 균형을 이루지만 붕괴하면 단백질 합성 속도의 감소와 단백질 분해 속도의 증가로 인한 단백질의 손실로 근감소증이 발생하게 된다. 이것은 GC의 증가와 관련이 있으며 합성 GC로는 DEX가 있다. DEX는 in vivo와 in vitro에서 단백질 분해를 통한 근감소증을 유도하기 위해 많이 사용되어왔다. 본 연구에서는 C2C12 myotubes를 이용하여 DEX에 의한 근감소증을 확인하였으며 근감소증이 어떤 기전을 통해서 단백질 합성이 억제되고 단백질 분해가 활성화되는지 확인한 결과 DEX 처리를 통해 GDF8, KLF15, FoxO3a, Atrogin1, MuRF1 그리고 유비퀴틴화된 단백질이 RNA 및 단백질 수준에서 증가한다는 것을 확인하여 Ubiquitin-proteasome 경로를 통해 단백질 합성이 억제되고 단백질 분해가 활성화되는 것을 확인하였다. DFO는 iron chelator로 palmitic acid를 처리한 human skeletal muscle cell과 고지방 식이를 먹인 마우스에서 인슐린 저항성이 일어나면 PI3K/AKT/mTOR 경로가 억제되며 DFO에 의해 AKT를 활성화시켜 인슐린 저항성을 회복시키는 것을 확인하였다. C2C12 myotubes에 DEX에 의한 근감소증을 유발한 후 DFO를 처리하여 근감소증을 개선하는지 확인한 결과 RNA 및 단백질 수준에서 DEX에 의해 증가한 GDF8, P-Smad3, KLF15, Atrogin1, MuRF1 그리고 유비퀴틴화된 단백질이 DFO에 의해 감소하고 DEX에 의해 감소된 P-AKT와 P-FoxO3a들이 DFO에 의해 증가하여 근감소증이 개선되는 것을 확인하였다. In vivo에서 DEX에 의해 근감소증이 유발된 마우스에서 DFO를 처리하여 근감소증이 개선되는지 확인한 결과 DEX 처리군에서는 대조군보다 체중, grip strength, TA muscle 무게, TA muscle 단면 크기 및 IGF-1의 감소와 Myostatin, Atrogin1 그리고 MuRF1의 증가가 확인되었고 DEX와 DFO 처리군에서는 DEX 처리군보다 체중, grip strength, TA muscle 무게, TA muscle 단면 크기 및 IGF-1의 증가와 Myostatin, Atrogin1 그리고 MuRF1의 감소가 확인되었다.
학위논문(석사)--아주대학교 일반대학원 :의생명과학과,2023. 2
Keywords: DEX; DFO; 근감소증