Evaluation of Statin-related Risk of Hemorrhagic Stroke and Dementia using Real-World Data - 정민지 (The Graduate School, Ajou University, 2021)
PART 1. 고지혈증 환자에서의 스타틴 관련 뇌출혈 발생 연구 연구배경: 스타틴은 고지혈증 치료 및 심뇌혈관질환의 1, 2차 예방 목적으로 널리 사용되고 있다. 최근에는 스타틴은 저밀도지단백 (콜레스테롤) 저하 작용 이외의 혈관내피세포의 기능 향상, 항산화 효과, 소염 작용, 혈전 형성 억제 등의 콜레스테롤 이외의 다른 다양한 효과(pleiotropic effects)가 있음이 밝혀졌다. 하지만, 스타틴 사용과 관련한 뇌출혈 발생 위험에 대한 여러 상반된 연구가 발표되면서 논란이 지속되고 있다. 뇌출혈 발생 시 치료제가 없기 때문에, 뇌출혈 발생 위험을 낮추는 예방 요법이 중요하다. 연구목적: 고지혈증을 가진 한국인 환자에서 스타틴 사용이 뇌출혈 발생에 어떠한 영향을 미치는지 평가하고자 한다. 연구방법: 2002년 1월 1일부터 2015년 12월 31일까지 무작위 층화 추출된 국민건강보험 공단 표본 자료를 이용한 모집단-기반 후향적 코호트 연구를 진행하였다. 뇌출혈 병력이 없는 40-85세 고지혈증 환자를 대상으로 하여, 1:1 비율의 성향점수매칭 방법을 통해 스타틴 사용군과 비사용군을 선정하였다. 1차 평가 변수는 뇌출혈 (뇌내출혈과 지주막하출혈) 발생이며, 2차 평가 변수는 모든 원인의 사망 및 심혈관으로 인한 사망이다. 콕스위험비례모형을 이용해 두 군간의 뇌출혈 발생 위험을 평가하였다. 연구결과: 전체 313,368명의 고지혈증 환자 중에서, 최종 스타틴 사용군과 비사용군에 21,797명씩 포함되었다. 중앙값 6.4년의 추적 기간 동안, 전체 연구 대상군 43,594명 중 456명(1.05%)에서 뇌내출혈이 발생하였고, 173명(0.40%)에서 지주막하출혈이 발생하였다. 스타틴 사용은 뇌내출혈 감소 (aHR 0.78, 95% CI 0.65–0.69)와 모든 원인의 사망 (aHR 0.61, 95% CI 0.57–0.64) 및 심혈관으로 인한 사망 감소 (aHR 0.75, 95% CI 0.65–0.85)와 유의하게 연관이 있었다. 스타틴 사용으로 인한 지주막하출혈 감소는 유의한 관련이 없었다 (aHR 0.76, 95% CI 0.56–1.03). 결론: 스타틴 사용이 뇌내출혈 발생 위험 및 사망률을 유의미하게 감소시켰다. 스타틴 사용과 지주막하출혈 발생 위험은 유의미한 관련이 없었다. 본 연구 결과는 스타틴의 지질 강하 효과 이외의 다른 효과와 관련이 있다고 해석하였으며, 이는 스타틴 관련 뇌출혈 발생 위험 감소에 대한 좀 더 자세한 이해를 돕는데 기여했다고 할 수 있다. 추후 스타틴의 다양한 효과가 뇌출혈 발생에 미치는 영향에 대한 추가 연구가 필요하다. PART 2. 허혈성 심질환 환자에서의 스타틴의 치매 예방 효과 연구 연구배경: 치매는 다원적인 신경변성으로 인해 일상생활에 상당한 지장을 가지는 질환으로, 치매와 관련된 사회적 비용 및 보건 비용 부담이 증가하고 있다. 스타틴의 사용이 인지 손상을 유발한다는 부작용 보고 자료가 나오면서 스타틴 사용과 관련된 치매 발생 위험에 대한 우려가 생겼으나, 이후 이 결과를 반박하며, 스타틴 사용과 치매 발생 감소의 연관성을 주장하는 다수의 연구들이 발표되었다. 치매는 치료제가 없기 때문에, 예방이 중요하다. 치매 발생 위험 요소 중 하나인 허혈성 심질환 발생 및 악화를 조절하는 것이 치매 발생 위험을 낮추는 데 하나의 전략이 될 수 있다. 하지만 허혈성 심질환 환자에서 스타틴의 사용이 치매 발생 위험 감소에 얼마나 효과가 있을 지에 대한 연구가 거의 없다. 연구목적: 허혈성 심질환을 가진 노인 환자에서 스타틴 사용이 치매 생에 어떠한 영향을 미치는지 평가하고자 한다. 연구방법: 2007년 1월부터 2015년 12월까지 건강보험심사평가원 자료를 이용한 모집단-기반 후향적 코호트 연구이다. 성별과 나이 기준 1:3의 비율로 무작위 층화 추출을 진행한 후, 1:1 성향점수매칭을 통해 스타틴 사용군과 비사용군을 선정하였다. 1차 평가변수는 치매 발생이며, 스타틴 사용과 치매 관련 위험 요소에 따른 하위그룹 분석을 진행하였다. 발생률, 위험비와 95 % 신뢰구간을 산출하여 통계적 유의성을 평가하였다. 연구결과: 전체 264,036명의 65세 이상 허혈성 심질환 환자에서, 최종 스타틴 사용군과 비사용군에 71,587명씩 포함되었다. 스타틴 사용은 치매 발생 감소와 유의미한 연관을 보였다 (aHR 0.95, 95% CI 0.92–0.97). 스타틴 제제 중, 로수바스타틴 (rosuvastatin)이 치매 발생 감소를 낮추는 데 가장 효과적이었다 (aHR 0.82, 95% CI 0.78–0.87). 결론: 본 연구에 따르면 스타틴 사용이 치매 발생 위험을 유의미하게 감소시켰으며, 스타틴-치매 발생 연관 정도는 스타틴 종류마다 다른 것을 확인하였다. 본 연구진은 스타틴-치매 위험 감소 연관은 스타틴의 지질 강하 효과 이외의 다른 효과와 관련이 있다고 해석하였고, 이는 스타틴 사용의 긍정적이고 부수적인 가능성에 대한 좀 더 폭넓은 이해를 돕는데 기여했다고 할 수 있다. 추후 스타틴의 다양한 효과가 치매 발생에 미치는 영향에 대한 추가 연구가 필요하다.
학위논문(박사)--아주대학교 일반대학원 :약학과,2021. 2
Keywords: dementia; hemorrhagic stroke; pleiotropic effects; real–world evidence; statin