Nationwide Cohort Study for Efficacy and Safety of Statin-based Therapy - 이지민 (The Graduate School, Ajou University, 2020)
PART I: 주요 심장 및 뇌혈관 사건의 일차 예방에 대한 스타틴-항고혈압제 병용요법의 효과 배경: 동맥경화성 심혈관 질환과 이의 위험요인 (이상지질혈증, 고혈압, 제2형당뇨)은 전세계적으로 질병 이환율과 사망률을 높이는 주요 원인이다. 이러한 위험 요인을 관리하는 것이 중요하다는 사실은 잘 알려져 있으나, 실질적인 치료율은 낮은 편이다. 더군다나, 이상지질혈증과 고혈압은 각각 독립적인 심혈관질환 위험요인이며 이 두 위험요인을 모두 가진 인구는 계속해서 늘고있는 추세이다. 콜레스테롤과 혈압을 동시에 낮출 추 있는 병용요법은 심장 및 뇌혈관 사건 발생을 낮추는 데 기여할 것이다. 현재, 복합제에 대한 연구가 끊임없이 진행중이지만, 이러한 연구의 대부분은 콜레스테롤이나 혈압과 같은 중간지표를 평가하는 게 대부분이다. 실제 임상에서 병용 요법의 효과가 얼마나 있을 지는 미지수이다. 목적: 스타틴-항고혈압제 병용요법 (스타틴-안지오텐신 Ⅱ 수용체차단제, 스타틴-칼슘통로차단제, 스타틴-안지오텐신 Ⅱ 수용체차단제-칼슘통로차단제)이 스타틴 단독요법과 비교해 주요 심장 및 뇌혈관 사건 (major adverse cardiovascular and cerebrovascular events (MACCE))을 낮추는 데 있어 더 효과적인지를 평가한다. 방법: 2002년 1월 1일부터 2013년 12월 31일까지 무작위 추출을 통해 선정된 1,113,656명이 포함된 국민건강보험 공단 표본 자료를 이용한 모집단-기반 후향적 코호트 연구이다. 심혈관 위험요인이 있으며, 스타틴+/-항고혈압제 (안지오텐신 Ⅱ 수용체차단제 +/-칼슘통로차단제) 복용을 시작한 환자가 연구대상이며 이미 심혈관 질환을 겪은 환자는 대상에서 제외하였다. 1차 평가변수는 MACCE (심혈관으로 인한 사망, 심근경색, 허혈성 뇌졸증, 또는 관상동맥재개술의 합)이다. 스타틴 단독요법을 기준으로 각각의 병용요법 코호트가 1:1의 비율로 성향점수 매칭 (propensity-score matching)이 되었다. 발생률 (incidence rate), 위험비 (hazard ratio, HR)와 95% 신뢰구간 (confidence interval, CI)을 산출하여 코호트간의 차이를 평가하였다. 결과: 매칭 전 총 73,850명의 대상 환자가 선정 되었고, 1:1 매칭 후 최종적으로 스타틴-안지오텐신 Ⅱ 수용체차단제 코호트 비교에 각각 9,251명씩, 스타틴-칼슘통로차단제 코호트 비교에 각각 13,189명씩, 스타틴-안지오텐신 Ⅱ 수용체차단제-칼슘통로차단제 코호트 비교에 각각 3,207명씩 포함되었다. 스타틴 단독요법과 비교해, 스타틴-항고혈압제 병용요법 복용환자군에서 MACCE 발생률 및 HR이 더 낮게 나타났다 (스타틴 vs. 스타틴-안지오텐신 Ⅱ 수용체차단제 코호트: 6.52% vs. 4.26%, HR 0.70 (0.61-0.79), 스타틴 vs. 스타틴-칼슘통로차단제 코호트: 7.61% vs. 6.51%, HR 0.86 (0.79-0.95), 스타틴 vs. 스타틴-안지오텐신 Ⅱ 수용체차단제-칼슘통로차단제 코호트: 6.86% vs. 4.15%, HR 0.64 (0.52-0.80)). 스타틴 제제 중에서는 atorvastatin이 항고혈압제과 병용으로 쓰였을 때 특정 subgroup과 관계없이 지속적으로 낮은 MACCE 발생률을 나타냈다. 결론: 스타틴 단독요법에 비해 스타틴-항고혈압제 병용요법이 MACCE를 낮추는 데 더 효과적이었으며, 그 효과가 스타틴-안지오텐신 Ⅱ 수용체차단제-칼슘통로차단제 코호트에서 가장 두드러지게 나타났다. 콜레스테롤과 혈압, 둘다 조절이 필요한 경우, 스타틴-안지오텐신 Ⅱ 수용체차단제-칼슘통로차단제 3제 요법을 고려하는 것이 심혈관 사건 일차 예방을 위해 중요하다. PART II: 관상동맥 심질환 환자에서의 스타틴 관련 신규 당뇨병 발생 연구 배경: 이상지질혈증 치료에 있어 새로운 계열의 약물이 등장하기도 했지만, 가이드라인은 여전히 스타틴을 콜레스테롤 치료 및 동맥경화성 심혈관 질환 예방의 1차 선택 약제로 사용을 권고하고 있다. 그러나, 몇몇 연구에서 스타틴 복용이 당뇨를 유발할 수 있다는 결과가 나오고 있다. 목적: 당뇨 병력이 없는 관상동맥 심질환 (coronary heart disease, CHD) 환자에서 스타틴 사용이 당뇨병 발병에 영향을 미치는 지 평가한다. 방법: 국민건강 심사평가원 청구자료를 이용한 모집단-기반 후향적 코호트 연구이다. 18세 이상이며, 당뇨 병력이 없고, 2009년 1월 1일1부터 2012년 12월 31일사이 CHD을 진단받은 환자가 대상이며, 스타틴 코호트는 2010년 1월 – 6월사이 스타틴을 복용 시작하고 non-스타틴 코호트는 연구기간 내 스타틴을 전혀 사용하지 않은 환자가 대상이다. 1차 평가 변수는 신규 당뇨병 발생 (new-onset diabetes mellitus, NODM)이다. CHD환자 중 스타틴 복용환자와 그렇지 않은 환자를 성별과 나이로 계층화추출법 (stratified random sampling)을 이용해 매칭시켰으며, 이후 다시 한번 propensity score 매칭을 하여 군간의 기저특성 차이를 최소화하였다. 발생률, 누적 발생률, HR을 산출하여 코호트간의 차이를 평가하였다. 결과: 총 156,360명 (스타틴 코호트: 94,370명, non-스타틴 코호트: 61,990명)이 최종분석에 포함되었다. NODM 발생률은 스타틴 코호트, non-스타틴 코호트에 각각 7.8%, 4.8%였으며 NODM 발생 위험도 스타틴 복용환자들에서 더 높게 나타났다 (adjusted HR 1.84 (1.63–2.09)). 스타틴 제제 중에서 pravastatin을 복용한 환자에서 NODM 위험이 가장 낮게 나타났으며 (adjusted HR 1.54 (1.32–1.81)), 여러 종류의 스타틴을 복용한 환자 (complex use)에서 NODM의 위험이 가장 높았다 (adjusted HR 2.17 (1.93–2.37)). 결론: 본 연구 결과에 따르면 모든 종류의 스타틴이 CHD 환자에 사용되었을 때 NODM 발생 위험을 높이는 것으로 보여진다. 이 결과는 이전 연구들의 결과와 일관되고, 스타틴 종류별 NODM 발생 위험도를 알아봄으로써 스타틴 관련 당뇨병 발병 이상반응에 대한 좀 더 자세한 이해를 돕는 데 기여했다고 할 수 있다. CHD 환자에게 스타틴을 사용할 때는 당뇨병 예방에 대한 주기적인 스크리닝과 모니터링이 중요할 것이다.
학위논문(박사)--아주대학교 일반대학원 :약학과,2020. 8
Keywords: HIRA; NHIS; antihypertensive; claims database; cohort study; coronary heart disease; diabetes mellitus; major adverse cardiovascular and cerebrovascular events; statin