근위축성측삭경화증(ALS)에 대한 치료전략연구 - Choi, Chan-Il (The Graduate School, Ajou University, 2010)
근위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)은 운동신경세포가 선택적으로 파괴되는 퇴행성 뇌질환으로, 발병 후 운동신경세포가 점차 소실되면서 근력 약화와 근위축을 초래하여 언어장애, 사지위약, 급격한 체중감소, 폐렴 등의 증세를 보이다가 결국 3-5년 내에 호흡장애 등으로 사망하는 치명적인 질병이다. ALS의 약 10%는 가족 내 일정한 유전성을 보이지만 (Familial ALS, FALS), 대부분에서는 산발성으로 발병된다. FALS환자의 20%가 Superoxide Dismutase 1 (SOD1) 유전자 돌연변이로 발생하고 있음이 밝혀졌고, 이를 이용한 ALS 동물 모델이 개발되면서 새로운 치료제 연구가 활발히 진행되고 있다. ALS의 정확한 발병원인은 다른 여러 퇴행성 뇌질환에서와 같이 아직 명확하지 않아 특별한 치료제가 없는 상태이기 때문에, 줄기세포 치료제 개발이 크게 이슈화 되고 있다. 이번 연구에서 우리는 중간엽줄기세포 (mesenchymal stem cells, MSCs)를 신경세포로 유도하였을때, 그 치료효과가 증진될 수 있는지에 대해 연구하였다. 우리는 MSCs에 뉴로제닌1 (Neurogenin1, Ngn1)을 발현시킴으로써 신경세포로의 분화를 유도하였다. 생후 8주된 ALS 모델 생쥐를 사용하여 꼬리 정맥을 통해 106개의 신경세포로 분화 유도된 MSCs (MSCs-Ngn1)를 이식하였다. 꼬리 정맥을 통하여 이식한 MSCs-Ngn1은 이식 후 2주 후에 확인한 결과 뇌와 척수로 이동하였음이 확인되었다. 또한 MSCs-Ngn1을 이식 받은 ALS 모델 생쥐는 행동학적인 개선 효과 및 수명 연장 효과를 나타내었다. 조직학적인 분석 결과 척수 내 운동신경세포의 수에서도 MSCs-Ngn1 그룹은 차이를 보였다.. Glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF)는 세포의 분열과 분화 뿐만 아니라, 척수 운동신경세포 보호에 도움을 주는 신경보호 영양인자이기 때문에, ALS 치료제 개발에 있어 좋은 후보 물질로 알려져 있다. 우리는 아데노바이러스를 이용하여 GDNF를 과량 분비하는 MSCs (MSCs-GDNF)를 생산하여 ALS 모델 생쥐에 이식하고, 그 치료 효과를 확인하였다. 106개의 MSCs-GDNF를 생후 13주, 15주에 걸쳐 두차례 꼬리 정맥으로 이식한 결과, 척수 운동신경세포의 보호 및 행동학적인 개선 효과, 수명 연장 효과등을 관찰 할 수 있었다. 한편, ALS 통계조사를 통해 초기에는 남성이 여성보다 높은 발병율을 보이지만 50세 이후로는 성별차이가 사라짐을 확인하고, 이것이 여성호르몬에 의한 것인지 확인하는 실험을 진행하였다. 운동학적인 기능과 수명등을 분석한 결과, ALS 모델 수컷쥐는 암컷쥐에 비해 일주일정도 빠른 진행을 보였다. 또한 ALS 모델 암컷쥐에게 자궁 절제술을 시행하면 수컷과 같이 빠른 진행을 보이며 수명이 약7일정도 감소되었고, 자궁절제후 에스트로겐을 대체해 주면 이러한 현상이 회복됨을 확인하였다. 이를 통해 여성호르몬의 하나인 에스트로겐이 ALS 발병과 진행에 있어 영향을 준다는 것을 확인하였으며, 이러한 결과는 폐경이후 여성ALS환자의 치료 전략에 대한 새로운 시각을 제시하고 있다.
학위논문(박사)--아주대학교 일반대학원 :의학과,2010. 2
Keywords: Mesenchymal Stem Cells (MSCs); Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS); SOD1G93A mouse; Neurogenin1 (Ngn1); Glial cell line-Derived Neurotrophic Factor (GDNF); estrogen